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    • 与癌共舞论坛看到的一篇文章:“研发4002和EAI045的云教授撰写的文章”

      看完之后,希望第四代靶向药EAI045赶快上市。想这种顶尖的科学家,一年区区20万的研发经费,简直是有当无,国家机关到处花费大量资金,尤其是办公场所,几百几千万的政府部门,真他妈的像炸掉这些楼!

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      北大网站云教授介绍页面: 链接

      伟大的医药学研究期待社会民众的理解和支持
      原创 2016-12-20 云彩红 希望树

      作者简介
      北京大学系统生物医学研究所/北京大学基础医学院生物物理学系,研究员、教授、博士导师。研究方向:结构生物学/生物大分子x-射线晶体学;重要生物大分子的结构、功能和调控机理研究;抗癌靶向药物设计。
      电子邮件: yunch@hsc.pku.edu.cn
      与癌共舞论坛看到的一篇文章:“研发4002和EAI045的云教授撰写的文章”
      一.
      仲秋的一天,我忽然收到一位我仰慕已久但尚未谋面的科学家的电子邮件。他很客气地介绍了自己,却问了我一个出乎意料的问题:他不是作为科学家同行,而是代表一位癌症患者向我求助,因为他们从医学研究文献中得知我在癌症的治疗方面有一些引起大家关注的成果。所幸的是这位病人的病情是该癌症多种亚型中相对好治一些、目前我们的研究已经有所突破的那种,病人的治疗方法也是得当的;他所求助的医生,美国哈佛大学医学院的帕西·耶尼教授正好是我多年的密切合作者,也是该领域全球最顶级的临床大夫。还比较幸运的一点是这位病人应该是一位成功人士,这一点从他/她能去哈佛看病就能知道。我衷心祝愿这位病人的病情能够持续好转并长期稳定!
      最近这几年从各种途径得知我的研究的病人和家属来求助于我的很多,除了上面这一位,今年还有一位病人给我很深的印象。她在国内有着比较高的地位,国内和国际上一大群顶级专家直接或间接参与了她的诊治,然而不幸的是她的病情是该病各种亚型中难治的那种,是目前全球最前沿的医学研究都尚未能突破的,这位病人已经离开了我们。
      这两位病人都不是普通人,一位是富商巨贾,另一位则位高权重。然而,当不幸降临的时候,尽管他们所能调动的资源远非常人能比,但最后决定生死的,却不是调动资源的多少,而是科学和技术本身。倘使病人的病症已经处在科学和技术尚未能及的领域,那么即使拥有再多人力、物力、财力,也无法挽救生命。
      因此,我们必须重视医药学科学和技术研究!人命关天,没有了生命与健康,其他的一切都会成为梦幻泡影,医药学研究是真正伟大的科学研究。二.
      2011年底,结束在哈佛大学医学院7年留学生涯的我回到了中国。
      在哈佛的7年里,我专心致志做了一件事情,就是针对EGFR突变型非小细胞肺癌,从肿瘤发病和耐药原理的探索,一直到新型抗癌药物的研发进行了一整套研究。主要的贡献有:
      2007年,我发表了全球首项对EGFR几种致癌性突变体的分子机制研究,阐明了这些突变导致癌症发生和决定肿瘤对药物具有不同敏感性的原因。这篇论文作为封面文章发表于癌症研究领域的顶级学术期刊《癌细胞》(Cancer Cell),我是此项研究的唯一一作(即唯一的主要实际操作者),这篇文章迄今已经被引用约450次。
      2008年,我发表了全球首项对EGFRT790M突变的分子机理研究,阐明了T790M突变导致肿瘤对已有药物产生耐药性的原因。这项研究对其后8年以来几乎所有的针对T790M的药物研发工作,包括非常著名的WZ4002、AZD9291、CO-1686以及最新的EAI045的研发成功,具有相当重要的指导作用,因此虽然当时这篇论文仅发表在《美国科学院院报》(PNAS)这样的次顶级学术期刊,但迄今却已被更多人引用,达到了720余次。我是该项研究的唯一一作。
      2009年,我与导师麦克·艾克教授会同哈佛大学医学院的纳萨尼·格雷教授实验室、帕西·耶尼教授实验室和夸克·王教授实验室共同完成了WZ4002的研发。这是全球首个能选择性抑制EGFR T790M耐药性突变的备选新药。此项研究是本领域的里程碑式突破,因此得以发表在国际最顶级学术期刊《自然》(Nature)上。该文迄今已经被引用约390次,我是该文并列第一作者。遗憾的是WZ4002研发刚一成功就陷入了旷日持久的专利纠纷之中,以至于后续转化工作未能深入下去。令人欣喜的是虽然WZ4002夭折于法律诉讼,但与之在化学结构上非常相似的两个新药AZD9291和CO-1686不久之后被研发成功,现在AZD9291已经正式上市,使广大病人受益。然而,病人服用AZD9291之后肿瘤会不会再次产生耐药性?如果再次产生耐药性以后又怎么办?这个问题我们早在WZ4002的研发中就已经开始在考虑了,并在去年对这一问题得到了非常明确的答案——会。肿瘤在T790M突变的基础上又会发生突变而导致对AZD9291耐药,其中最重要的突变类型就是C797S。
      2016年5月,我们报道了对EAI045的研发。EAI045是全球首个能克服EGFR新一代耐药性突变L858R/T790M/C797S的备选药物,而且也是第一个异位型EGFR抑制剂。此药的研发,始于我2008年的PNAS论文中揭示的T790M耐药性原理,是我和艾克教授共同提议,与诺华制药合作研发的,我本人在高通量筛选的实验方案规划、材料提供以及筛选到EAI后的体外药效研究、结构药理学研究和分子改进设计方面进行了大量的一线研究。但因为一些潜在商业利益方面的考虑,此项研究被雪藏了相当长一段时间后才于今年正式发表,此时我已经离开哈佛近五年。因为这一工作又是本领域研究的里程碑式突破,它再次被国际顶级学术期刊《自然》(Nature)发表。
      从上面的这些研究经历和成绩看,读者或许会同意我是本领域研究的一线核心专家之一,应该可以继续在这个领域作出一些贡献来。但遗憾的是我回国以后,在抗肺癌新药研发这个研究方向上获得的研究经费支持是很少的,平均下来大约每年仅20万。由于经费严重不足,再多的想法和设计只能成为空谈。但这件事情不能责怪国家,毕竟科学研究领域太多,要让每个领域、每个方向都得到充分支持几乎是不可能的。三.
      医药学研究工作或许真的不能仅仅靠国家的支持,社会民众的理解和支持也是很重要的。在此,我很乐意跟大家分享一下我曾供职的哈佛大学医学院丹纳-法博癌症研究所的故事。
      1948年,一位被称为Jimmy(因对病人真实身份保密而使用此称呼,该病人的真实姓名叫Einar Gustafson)的不幸罹患癌症的12岁男孩来到哈佛大学所在的美国东海岸新英格兰地区波士顿市求助于西德尼·法博(Sidney Farber)医生。Jimmy是著名的“波士顿勇士”棒球队的粉丝,他希望能在自己的病床上通过电视观看棒球队的比赛。为此新英格兰Variety儿童慈善机构(Variety Children's Charity of NewEngland)为其举办了一次电视节目以募集善款。广大民众得知此事后,纷纷踊跃捐款,所得数额远远超过购买电视机所需,于是剩余下来的钱被设立成为了一个基金,称为杰米基金(Jimmy Fund)。西德尼·法博医生得以以此基金支持其研究工作,并最终创建了全球著名的哈佛大学医学院丹纳-法博癌症研究所!我在美国工作的7年里,Jimmy Fund每年仍不断接收到越来越多的善款以资助其在成人和儿童癌症方面的研究工作,因此这是一个由民众募捐创建的、由民众募捐和政府经费共同资助的研究机构,其多年以来的研究业绩举世瞩目!这些成绩当中就包括了我们所熟知的WZ4002和EAI045。
      1998年,就在连丹纳-法博癌症研究所的科学家们都以为当年前来就医的那个被叫做Jimmy的孩子可能早就已经离开人世的时候,他被找到了!曾经罹患癌症的他生活得很健康,已经62岁!2001年,Jimmy(Gustafson)因脑溢血(而不是癌症)而离世,享年65岁。
      社会民众的付出没有白费,因为他们所资助的伟大的医药学研究创造了奇迹,而且这些奇迹最终回馈于了社会民众本身!四.
      在中国,科学研究与民众的距离好像总是那么遥远,资助科学研究似乎总是被认为是国家的事情。确实,在世界各国,对科学研究工作支持力度最大的确实是国家和政府,但科学研究各方各面涉及的领域数量极其巨大,因此最终落实在某个具体研究领域的经费可能就很少了。由于这一原因,在国外已经有很长一段民众募集资金根据自己的意愿支持某些科学研究的历史,并且这些资助已经催生了无数重大的突破性研究成果;在国内虽然也有很多慈善机构,但针对科学研究本身进行资助的可能还比较少。
      从国家的层面看,需要照顾到的科学研究的领域非常多,天文地理数理化生医无一不需要资助,因此任何一个领域都比较难以获得充足的支持。从国家的角度看,有的研究工作,比如高铁、航天、深潜、军工等,在总体国民生活水平的提升、国家安全和国力的综合展示等方面可能更加具有显示度。而像健康医疗、新药研发这些领域,所解决的问题大家平时可能没有那么在意——试问有几个人会在年轻力壮的时候就真正非常严肃地考虑自己的健康问题、考虑到将来自己年老多病以后的医疗问题?但是,随着年龄的增长、身体的衰老,疾病一定会来到,任何人也不可能躲避。大多数人都是到了中老年以后开始锻炼,希望自己的后半生更健康。同理,大多数人、乃至于国家,可能都没有充分地考虑到医药学研究需要尽早布局、提前支持、尽快推进,以期在不幸降临的时候我们已经掌握了治疗的技术。
      有人可能觉得中国人的创新研究能力不够,但其实中国人的创新研究能力是非常优秀的,也许仅仅是在合理组织和有效支持方面尚待改进。仅以我的个人见识为例,在国外从事医药学研究工作的实际操作者中,竟然大部分正好是中国人。比如WZ4002的四名主要研发人员中Wenjun Zhou、Liang Chen和我是土生土长的中国人,而研发EAI045的最核心人员中Yong Jia和我是中国人。我们引以为傲的航天事业,在国家的大力支持下,现在已经站在了世界的前列,多方面研究都领先于欧美国家。这些实事都表明中国人有着巨大的创造力,但在许多方面我们缺少的是理解和支持!
      目前大多数国内的药企和很多药物研发机构都把注意力集中在仿制药上面。但是,一旦既有药物遭遇耐药性问题我们又会处在一种非常被动的处境,会有相当长的一段时间根本束手无策;而另一方面,国外新药研发机构在专利保护方面会越来越谨慎周密,仿制就会变得越来越困难。此外,如果比较一下厄洛替尼、AZD9291和EAI045这几代抗EGFR突变的化合物在化学结构上的巨大区别就可以看到,当疾病发生变化时有可能需要完全不同的全新药物骨架,如果没有人去研究和发现这样的全新骨架,要想仿制也没有可以仿制的对象啊,因此我们还得要有自己的原始创新研发力量才行。
      随着国家经济的不断发展,社会财富不断积累,国家在国防与航天等领域的支持日见成效,但我们在医疗健康领域的投资与支持仍显不足,如何合理分配也待深思。科研不仅仅需要国家的支持,更需要社会民众的理解和支持。新药的研发无疑是利国利民的好事,广大民众与其将财富大量花费在国外那些高昂的奢侈品上,何不捐助一点点来支持与我们每一个人的生命健康密切相关的医药学基础研究呢?那样的话等我们年老以后,万一不幸降临,我们在医药学科学技术方面的进展说不定正好可以拯救我们自己的生命!写在后面
      近年来不少病人和家属通过各种渠道与我有一些交流。在得知我们在研究工作方面面临一些具体困难的时候,有病人和家属提议众筹给予资助。这一提议引发了我一些思考,也是写下这篇杂感最初的原因。但是我并不鼓励病人和家属们众筹,我的一些初步的想法和建议是:
      (1)我不愿意动员病人或家属捐款。罹患癌症这样的疾病本身已经非常不幸,已经给病人和家属造成很重的心理和经济负担,他们应该是被国家和社会关心和照顾的群体,不应该给他们再增加任何负担;
      (2)我也不建议去劝说投资机构投资。投资机构关心的是牟利,而新药研发风险很大,极其难以保证一定成功、一定赚钱,用商业风投的方式去资助上游的医药学基础研究基本上是不可能的(商业风投可以资助新药发明转化为产品的中下游研究工作);再者,一旦以逐利为目的的资本介入,极有可能发生为市场利益而力推劣质发明,反而故意阻挠真正好的发明往下走的情况。对基础医药学研究进行捐赠的个人或组织不应该持有任何在经济上牟利的考虑。
      (3)我个人觉得像美国的JimmyFund这样的模式很好,希望在中国做一些宣传,看能否引起社会民众的理解和有识之士的帮助。如上所述这种帮助不应该是以盈利为目的的,其支持的范围也不应该是仅仅局限于对个别人的研究的资助。如果能够像西方那样建立一个基金组织,通过一定的公开、公平、公正的办法去评审,结合捐赠者的意愿来确定资助对象就最好了。这方面西方国家已经有很好的经验可以借鉴。一定要杜绝这件事情成为一些个人或利益基团谋取私利的途径。
      (4)一切要在国家法律允许的范围来做,绝不能搞违法的私募!如果做成一个合法的基金组织暂时还有困难的话,民众的捐赠暂时或可通过各大专院校、科研院所的合法捐赠途径进行。

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